“Si se sigue investigando, para mediados de siglo el 99% de los cánceres de mama tienen que estar controlados”
Atanasio Pandiella es investigador y responsable del proyecto de la Fundación CRIS contra el cáncer de mama
El de mama es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres. Se estima que, en nuestro país, una de cada diez lo padecerá en algún momento de su vida, y aunque la gran mayoría lo superará, todavía hay un porcentaje significativo de casos difíciles de controlar. La resistencia a los tratamientos habituales y la ausencia de terapias específicas contra determinados tipos de cáncer de mama son las principales causas de que algunos tumores todavía no puedan ser doblegados. Atanasio Pandiella es, junto al doctor Alberto Ocaña, investigador principal del proyecto de la Fundación CRIS contra el cáncer de mama, en el que colaboran tres centros: la Unidad CRIS de Nuevas Terapias Experimentales del Hospital Clínico San Carlos, el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete y el Centro de Investigación del Cáncer de la Universidad Salamanca, donde trabaja el doctor Pandiella. Juntos investigan desde hace años para desarrollar nuevas terapias contra los tumores de mama con peor pronóstico.
Pensamos en el cáncer de mama como una única enfermedad, pero hay distintos tipos de tumores. ¿En qué se diferencian?
Hoy sabemos que, desde el punto de vista del contenido molecular del ADN, cada tumor de cada paciente es diferente. No hay dos iguales. Como de momento no podemos llegar a un tratamiento ultrapersonalizado, lo que hacemos en la clínica, a nivel práctico, es realizar una serie de análisis tanto inmunohistoquímicos como moleculares que nos permiten agrupar a los pacientes en tres grupos diferentes, y eso es importante de cara al tratamiento, porque también es diferente. El primer grupo es el de los cánceres de mama hormonales, que tienen receptores de estrógenos, sobre todo progesterona, y que representan aproximadamente el 70% del total. Son los más frecuentes y también se tratan muy bien con fármacos antihormonales. El segundo grupo es el de los tumores Her2+, caracterizados porque las células tumorales presentan una elevada presencia de la proteína Her2. Este subtipo representa el 25% de los casos. Y luego hay otro 15% aproximadamente que, como no tienen ni Her2 ni receptores de estrógenos ni progesterona, se llaman triple negativo. Si haces la suma de los porcentajes, verás que resulta más de un 100%, porque algunos Her2 también tienen receptores hormonales, por eso se catalogan como dobles.
¿Por qué los tumores Her2+ y triple negativo son tan difíciles de tratar?
A finales del siglo pasado, en los años Noventa, los cánceres Her2+ eran los más rebeldes. Hasta que se identificó que tenían esa proteína, se empezaron a desarrollar tratamientos específicos y dejaron de ser los más agresivos. Digamos que, si hubiera un pódium de agresividad, pasaron del primer al segundo puesto y ese lugar lo ocupó el cáncer de mama triple negativo. No tenemos del todo claro cómo funcionan ese tipo de tumores, aunque empezamos a saber algo más. Sabemos que presentan una alteración en los mecanismos de reparación del material genético que contribuye a que sean más agresivos y se desarrollen. Una estrategia en la que se está trabajando es el desarrollo de tratamientos que aprovechen esa alteración para desbaratar aún más su ADN y hacer que las células, en lugar de crecer mucho, lleguen a morirse. A pesar de que la incidencia de cáncer de mama es bastante alta en España (algunas estadísticas hablan de 16.000 nuevos casos al año y otras de 20.000, cualquiera de las dos cifras es una barbaridad), la buena noticia es que, cinco años después del diagnóstico de la enfermedad, el 90% de las pacientes siguen vivas y, en una parte importante de ese 90%, la enfermedad seguirá controlada durante toda su vida, es decir, que no morirán de cáncer de mama. Evidentemente, a nosotros nos preocupe el 10% que tiene un pronóstico malo y que no llega a los cinco años.
En el caso de los tumores Her2+, uno de los problemas principales es la resistencia que acaban generando las terapias habituales. ¿Cómo se trata un tumor que se ha vuelto resistente al tratamiento?
El esfuerzo de nuestro laboratorio y de todos los que se dedican a esto en el mundo hace que veamos el futuro con optimismo, porque se están desarrollando nuevos fármacos eficaces en pacientes que desarrollan resistencia a los fármacos que se suelen dar para tratar estos tumores. En los últimos años han aparecido algunos, como el tucatinib o el trastuzumab deruxtecan, eficaces en tumores Her2+ que se vuelven resistentes. Es cierto que a veces las mujeres que se tratan con estos fármacos nuevos responden al principio, pero con el tiempo vuelven a recaer. Por eso nos interesa seguir desarrollando tratamientos que contrarresten esa resistencia. Tras los primeros fármacos contra Her2, ahora tenemos fármacos de segunda, tercera y hasta cuarta generación que nos permiten que, cuando un tumor se vuelve resistente a un fármaco, podamos acudir a otro e ir así prolongando la esperanza de vida de las mujeres que tienen este tipo de tumores.
Hace un par de años presentasteis un estudio sobre un tratamiento para tratar esos tumores resistentes basado en un anticuerpo combinado con un fármaco. ¿Cómo funciona?
Los anticuerpos conjugados a fármacos (ADCs, por sus siglas en inglés) son anticuerpos diseñados para trabajar sobre un blanco concreto, unas proteínas específicas en la superficie de las células. Por ejemplo, el trastuzumab, que fue aprobado hace un par de años en Estados Unidos (en España todavía estamos esperando que se autorice su utilización) se acopla a la proteína Her2 y bloquea el receptor, lo que ayuda a detener el crecimiento de esas células. Lo que nosotros estamos haciendo es estudiar otras proteínas que estén en la membrana celular y que puedan ser diana de nuevos anticuerpos conjugados a fármacos para tratar los tumores que dejan de responder a los tratamientos anti-Her2. En ese trabajo que publicamos hace dos años y medio identificamos una proteína sobre la que, en colaboración con una empresa farmacéutica italiana, ensayamos un ADC y vimos que era eficaz en modelos de células resistentes a terapias antiHer2. Más recientemente hemos hecho otro estudio, que todavía no está publicado, con otra proteína diferente y hemos visto que también es eficaz. Esa es una de nuestras líneas de investigación. Otra es el estudio de los mecanismos de resistencia. Nos interesa saber por qué las células se vuelven resistentes, porque sabiéndolo es más probable que podamos atacarlas de una manera eficaz. Lo que hacemos es coger células de pacientes que se han vuelto resistentes a un tratamiento determinado para analizar en el laboratorio, utilizando tecnologías genómicas y proteómicas, esos mecanismos.
El de mama es uno de los cánceres donde más ha avanzado la investigación. ¿Es posible plantear que a corto o medio plazo el 100% de los tumores sean tratables?
Las cifras han ido mejorando cada año. Los datos de incidencia no cambian demasiado. La incidencia es alta y punto, no puedes hacer mucho más ahí. Pero la supervivencia y la calidad de vida han mejorado de manera importantísima. Analizando las estadísticas de los últimos cincuenta años, creo que, siempre que se siga investigando, para mediados de siglo el 99% tienen que estar controlados. Pero, insisto, para progresar hay que invertir. Si dejamos de investigar nos quedaremos donde estamos. También hay que incidir en la relevancia fundamental de la detección precoz. La prevención es importantísima, porque si detectamos el cáncer de mama cuando está en el pecho y no ha salido de ahí, se opera y se cura.
Pero luego hay mujeres que se quejan de que encuentran problemas para que les hagan determinadas pruebas, como mamografías o citologías, de manera rutinaria en la sanidad pública.
Eso es verdad, y hay un par de cosas que podríamos hacer para solucionarlo. La primera sería educar a las mujeres para que aprendan cómo deben cuidarse para detectar el cáncer de mama. Ahora llega el Día del Cáncer de Mama y se habla del tema en la televisión y hay organizaciones privadas como la Asociación Española contra el Cáncer que hacen cosas, pero no existen desde la administración programas de formación sólidos. En segundo lugar, nos encontramos con grandes diferencias entre comunidades, en algunas hay buenos programas de detección precoz y seguimiento, y en otras no. Si pides una mamografía y tienes menos de 35 años, hay comunidades donde no te la van a hacer, porque siguen el criterio de sociedades médicas que mantienen que hacer mamografías de manera rutinaria antes de los 40 o los 45 años no vale para nada. Debería haber una política común para que todas las comunidades autónomas tuvieran unos programas de detección precoz rápidos y de fácil acceso para que no haya casos que se nos escapen por las dificultades administrativas.